Dr. Thomas Grünewald erhält den Kind-Philipp-Preis

Mit der Auszeichnung wird die Forschungsarbeit des Wissenschaftlers und seines Teams zum Ewing Sarkom, einem hochaggressiven Knochentumor des Kindes- und Jugendalters, gewürdigt. Am Beispiel des Ewing Sarkoms legt die Forschungsarbeit nahe, dass ein analoges Zusammenspiel von angeborenen regulatorischen Varianten und erworbenen Mutationen die Entstehung kindlicher Tumore begünstigt. Die Ergebnisse der Arbeit stellen in Aussicht, zukünftig therapeutisch genutzt zu werden. Die Preisverleihung findet am heutigen Freitag, 20. Mai 2016 ab 17.15 Uhr im Langenbeck-Virchow-Haus in Berlin statt (Luisenstraße 58/59,10117 Berlin).

Zur Arbeit von Dr. Thomas Grünewald

Die Forschungsarbeit von Dr. Thomas Grünewald ist unter dem Titel „Chimeric EWSR1-FLI1 regulates the Ewing sarcoma susceptibility gene EGR2 via a GGAA-microsatellite“ erschienen. Ausgangspunkt ist, dass viele pädiatrische Tumorentitäten durch eine ausgesprochen niedrige Anzahl an somatischen Mutationen charakterisiert sind. Dies ist auch beim Ewing Sarkom der Fall. Ewing Sarkome sind circa 10 bis 20 Mal häufiger bei Europäern als bei Afrikanern, was auf einen starken Beitrag der Keimbahnvariabilität, also der angeborenen genetischen Varianten im menschlichen Erbgut, zur Tumorentstehung hinweist. In diesem Zusammenhang identifizierte eine Genom-weite Assoziationsstudie (GWAS) drei Stellen im Erbgut von Europäern, die zum Ewing Sarkom prädispositionieren (Postel-Vinay et al. 2012 Nature Genetics). Unklar blieb jedoch, wie diese sogenannten Suszeptibilitäts-Loci das Risiko für Ewing Sarkome erhöhen.

In seiner Arbeit beschreibt Dr. Thomas Grünewald hierfür einen ersten mechanistischen Erklärungsansatz: Es wird aufgezeigt, wie der für Ewing Sarkome charakteristische Transkriptionsfaktor EWSR1-FLI1, der durch eine erworbene somatische Mutation entsteht, innerhalb eines Suszeptibilitäts-Locus mit einer regulatorischen Variante interagiert und so das Suszeptibilitätsgen EGR2 hochreguliert. Interessanterweise liegt diese regulatorische Variante in einem GGAA-Mikrosatelliten. GGAA-Mikrosatelliten sind sich wiederholende Nukelinsäure-Motive in unserem Erbgut, denen oft keinerlei Funktion zugesprochen wird, die aber insbesondere von EWSR1-FLI1 benutzt werden, um die Expression spezifischer Gene anzutreiben. Die untersuchte regulatorische Variante modifiziert dabei einen bestimmten GGAA-Mikrosatelliten so, dass die Bindung von EWSR1-FLI1 und somit die EGR2 Expression in Ewing Sarkomzellen stark gesteigert wird. In funktionellen Experimenten wurde beobachtet, dass die Unterdrückung von EGR2 die Zellteilungsrate von Ewing Sarkomzellen hemmt und in einem Mausmodell sogar zur Rückbildung der Tumoren führt. In weiteren funktionellen Experimenten wurde gezeigt, dass EGR2 „downstream“ des fibroblast growth factor (FGF) Signalwegs agiert, der das Wachstum von Ewing Sarkom Zelllinien stark fördert.

Eine vergleichende Untersuchung in verfügbaren Datensätzen verschiedener humaner Populationen des „1000 Genomes Project“ ergab eine hochsignifikant erhöhte Frequenz dieser Risiko-Variante im Erbgut von Europäern im Vergleich zu Afrikanern. Diese häufige angeborene Variante des Erbguts bleibt jedoch solange bedeutungslos, bis durch eine zusätzliche erworbene Mutation das Fusionsonkogen EWSR1-FLI1 in bestimmten Zellen entsteht. Die Ergebnisse der Arbeit belegen deshalb, dass EGR2 ein Suszeptibilitätsgen für das Ewing Sarkom ist, dessen EWSR1-FLI1-abhängige Überexpression in Ewing Sarkomen durch eine Risiko-Variante innerhalb eines GGAA-Mikrosatelliten vermittelt wird.

Die Studie demonstriert somit beispielhaft, wie eine angeborene Suszeptibilitäts-Variante der Keimbahn unser Verständnis über die Funktionsweise einer Krebsart-spezifischen erworbenen Mutation (EWSR1-FLI1) erweitern kann. Sie zeigt auch, wie das Zusammenspiel einer häufigen Keimbahn-Variante mit einem seltenen Onkogen wichtige Signalwege so modifizieren kann, dass schließlich die Tumorentstehung gefördert und möglicherweise das populationsspezifische Krebsrisiko erhöht wird. Darüber hinaus weist die enge Verzahnung von EGR2 mit dem FGF Signalweg darauf hin, dass die Blockierung dieses Signalwegs therapeutisch genutzt werden könnte.

Zum Kind-Philipp-Preis

Der mit 10.000 Euro dotierte Forschungspreis wird von der Kind-Philipp-Stiftung im Stifterverband verliehen. Die Stiftung fördert die Erforschung von Leukämie- und Krebserkrankungen im Kindesalter. Seit 1972 verleiht die Stiftung jährlich den Kind-Philipp-Preis für die beste wissenschaftliche Arbeit deutschsprachiger Autoren auf diesem Gebiet.